6 Μαρτίου 2035. Η Motoko Aramaki είναι ένα υπερπροηγμένο κυβερνοειδές και ειδικός ασφάλειας δικτύων, επικεφαλής ενός αντιτρομοκρατικού ερευνητικού τμήματος της πολυεθνικής Poseidon Industrial. Ζει εν μέρει πέρα από τον φυσικό κόσμο, ως οντότητα που εκτείνεται σε δίκτυα, και χρησιμοποιεί τηλεχειριζόμενα ανθρωπόμορφα υποκατάστατα σε όλο τον πλανήτη για να διερευνήσει μια σειρά από παράξενα περιστατικά. Παράλληλα, ο Tamaki Tamai, ένας «ψυχικός» ντετέκτιβ από την Υπηρεσία Channeling, αναλαμβάνει να εξερευνήσει αλλόκοτες μεταβολές στο χρονικό σύμπαν που προκαλούνται από δύο δυνάμεις: τις διδασκαλίες ενός καθηγητή ονόματι Rahampol και την πολύπλοκη, εξελισσόμενη οντότητα της Motoko. Το Man Machine Interface είναι η πολυαναμενόμενη συνέχεια του The Ghost in the Shell του Shirow Masamune, με έντονες φιλοσοφικές αναζητήσεις γύρω από την τεχνητή ζωή, τη νοημοσύνη και την ύπαρξη, και εντυπωσιακά ψηφιακά εφέ.